Breve panoramica sulle terapie CAR-T e la loro importanza nel trattamento dei tumori
Il sistema immunitario dell’essere umano ha due compiti principali. Provvede alla difesa dell’organismo dall’aggressione di agenti esterni, fra cui virus e batteri, e mantiene l’equilibrio tra tutte le sue componenti, evitando anche la proliferazione incontrollata delle cellule, come nel caso dei tumori o che le stesse cellule comincino a ribellarsi contro alcune parti dell’organismo stesso, come nel caso delle malattie autoimmuni. Dunque, il sistema immunitario assolve a un fondamentale ruolo di protezione sia dagli attacchi esterni che
dalle minacce interne.
Il sistema immunitario può mettere in atto una risposta innata, rapida e non specifica, chiamando in causa i fagociti e le cellule Natural Killer che uccidono le cellule cadute sotto il controllo. Se nemici dell’organismo superano le barriera della risposta innata, si attiva la risposta immunitaria adattativa, molto specifica e incentrata sull’azione dei globuli bianchi. A dare inizio a questa risposta sono le cellule dendritiche (che mandano i segnali
di allarme ai linfonodi), ma essa è sostenuta principalmente dall’azione dei linfociti T e B.
I linfociti B producono anticorpi ed hanno la capacità di memorizzare per poter rispondere prontamente in caso di un secondo attacco. I linfociti T, invece, attaccano direttamente i patogeni e sono fondamentali per lo sviluppo delle terapie CAR-T. Il vantaggio derivante da queste nuove terapie è la loro specificità. La chemioterapia, ad esempio, agisce in maniera indiscriminata su tutte le cellule dell’organismo, siano esse sane o malate. Le terapie a base di cellule CAR-T sono altamente selettive e prendono di mira esclusivamente le cellule tumorali.
Cos’è la terapia CAR-T?
Dunque, i linfociti T la componente chiave per lo sviluppo delle terapie basate su cellule CAR-T. Infatti, il loro processo di riconoscimento delle cellule bersaglio si basa sulla presenza di antigeni disposti sulla membrana esterna di queste ultime. E’ possibile pensare ad un antigene come ad una sorta di “antenna” che la cellula espone per aiutarsi nelle sue funzioni.
Le cellule tumorali inducono una risposta immunitaria e i linfociti T possono riconoscere gli antigeni esposti
sulla loro superficie esterna e, di conseguenza, attaccarle e distruggerle. Alcune cellule tumorali diventano però capaci di evadere la risposta immunitaria nascondendosi all’azione dei linfociti T.
I ricercatori hanno imparato a modificare i linfociti T fornendo loro le istruzioni per produrre una speciale antenna (l’antigene CAR) grazie a cui riconoscere, attaccare ed eliminare le cellule tumorali. Dunque, le CAR-T possono essere considerate come linfociti speciali, addestrati a combattere un nemico che prima non riuscivano ad identificare.
Storia e sviluppo delle terapie CAR-T
Da qualche anno a questa parte sentiamo nominare le terapie avanzate. Con l’acronimo ATMP (“Advanced Therapy Medicinal Products” , ovvero Prodotti Medicinali per le Terapie Avanzate) si indicano tutti quei farmaci ottenuti da terapia genica, terapia cellulare, e quelli derivati da ingegneria tessutale. A differenza dei farmaci più classici, basati su molecole di sintesi chimica (come ad esempio la comune aspirina o i farmaci
chemioterapici), le terapie avanzate sono a base di geni, cellule, o una combinazione di entrambi, e vengono spesso chiamati “farmaci vivi”. In questo senso sono terapie avanzate. L’aspetto straordinario di queste terapie è che non esiste un confine netto che separi un approccio dall’altro.
Le terapie avanzate sono salite alla ribalta della cronaca negli ultimi anni, anche se ci sono decenni di studio e di tentativi di applicazione. In questo panorama, le cellule CAR- T rappresentano un’ulteriore forma evolutiva della
terapia genica.
Evidenze scientifiche e studi che dimostrano l’efficacia delle terapie CAR-T
Gli studi in laboratorio – o di preclinica – impiegano colture cellulari o modelli animali (le sperimentazioni cliniche su animali sono regolate da rigidi protocolli internazionali) e puntano a indagare il meccanismo d’azione del potenziale farmaco, la sua eventuale tossicità e la miglior via di somministrazione. Per queste ragioni gli studi in questa fase durano circa 3-4 anni, al termine dei quali i ricercatori fanno il punto della situazione. Se i dati sono promettenti si può pensare di passare agli studi sull’uomo, costituiti da ben 4 fasi. Le tempistiche sono molto lunghe e dagli studi di laboratorio e preclinica all’approvazione finale possono passare anche 15-20 anni. Questo tempo è necessario per valutare efficacia e sicurezza.
Le terapie a base di cellule CAR-T hanno da subito mostrato un’ottima efficacia rispetto alla chemioterapia fin dalle prime fasi di studio. Nel trattamento oncologico i ricercatori hanno dovuto anche affrontare l’insorgenza di effetti collaterali anche gravi . Parliamo principalmente della sindrome da rilascio delle citochine e della tossicità neurologica. Nella stragrande maggioranza dei casi, la sindrome da rilascio delle citochine si è risolta nell’arco di qualche giorno. Per quanto riguarda la tossicità neurologica (mal di testa, cefalea, agitazione e disorientamento ma anche afasia e crisi epilettiche fino all’encefalopatia grave), questa è stata affrontata con la somministrazione di corticosteroidi o di anticorpi monoclonali.
Le terapie CAR-T in Italia
Le prime terapie CAR-T sono state approvate contro la leucemia e il linfoma.
La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) costituisce l’80% dei casi di leucemie acute in età infantile. Negli ultimi anni è stato possibile distinguerla in due sottotipi: a cellule T e a cellule B. Di quest’ultima, le forme refrattarie al trattamento standard, in recidiva dopo trapianto o in seconda (o successiva) recidiva sono quelle per cui è indicato il trattamento a base di cellule CAR-T: nel 2019 l’AIFA ha concesso il via libera a tisagenlecleucel per il trattamento di pazienti fino a 25 anni.
Sempre nel 2019, è stata approvata in Italia una seconda terapia CAR-T (axicabtagene ciloleucel) per il trattamento di due tipi di linfoma recidivanti o refrattari al trattamento. .
Per un altro tipo di linfoma , l’AIFA ha dato recentemente l’approvazione alla terapia CAR-T brexucabtagene autoleucel, anche in questo caso destinata a pazienti con forme recidivanti o refrattarie di malattia.
Le terapie a base di cellule CAR-T non sono farmaci semplici, né da produrre né da somministrare al paziente. Le CAR-T inevitabilmente generano aspettative e creano speranze, pertanto tutte le spiegazioni sui pro e sui contro che esse comportano devono essere erogate da personale qualificato. Questo spiega la necessità di rivolgersi a centri di riferimento dotati delle strutture e delle competenze adatte a far luce sulla portata terapeutica di queste nuove terapie. Gli oncologi e gli onco-ematologi dei centri specializzati hanno il compito di dialogare col malato, spiegando cosa sia e come funzioni uno studio clinico, facendo chiarezza sull’efficacia e sulla sicurezza delle nuove
terapie e spiegando per quale motivo esse non sono sempre disponibili per tutti i pazienti affetti dalla stessa patologia.
La sede più idonea alla nascita di un rapporto di fiducia tra medico e paziente sono i centri di riferimento presenti in tutta Italia e deputati alla somministrazione delle CAR-T. In gergo tecnico si chiamano centri Hub, mentre le strutture periferiche che inviano il paziente prendono il nome di centri Spoke. Il modello conosciuto come “Hub & Spoke” rappresenta la Rete su cui costruire i percorsi di accesso alle cure per i pazienti.
In tutte le fasi del percorso il paziente e i suoi familiari devono essere adeguatamente assistiti e messi nelle condizioni di far fronte alle eventuali difficoltà. Qui entrano in gioco le Associazioni dei pazienti che svolgono
questi compiti. I rappresentanti delle Associazioni fanno spesso da interfaccia tra i medici e i pazienti.
La storia di una paziente: testimonianza e caso di studio
Nell’ultimo quarto del secolo scorso, pochi avrebbero scommesso sulle potenzialità del sistema immunitario di contrastare i tumori. Forse le lacune da colmare sembravano troppe o forse la capacità del tumore di evadere i meccanismi di ricerca da parte dei linfociti T aveva distrutto le speranze di molti ricercatori nel campo dell’oncologia. Dopo un lunghissimo percorso fatto di fallimenti, sconfitte e nuove partenze, si è giunti a un momento epocale.
Nella primavera del 2012 Emily Whitehead, una bambina di 7 anni affetta da una forma di leucemia
linfoblastica acuta particolarmente resistente alle terapie standard, ricevette l’infusione di cellule CAR-T che le salvò la vita. Emily non è stata la prima paziente in assoluto a ricevere le CAR-T ma è stata la prima paziente pediatrica.
Come le istituzioni stanno supportando lo sviluppo e l’implementazione delle terapie CAR-T
Nonostante l’efficacia dimostrata, le cellule CAR-T sono state associate a un profilo di sicurezza non ancora ottimale. Inoltre, nell’ambito di altre patologie maligne ematologiche (ad esempio la leucemia mieloide acuta) e dei tumori solidi, l’efficacia dell’approccio è risultata limitata.
Per questo motivo, il progetto di ricerca CAR-T, promosso dal Ministero della Salute e sviluppato sotto l’egida di Alleanza Contro il Cancro, si prefigge di migliorare l’efficacia della terapia con cellule CAR-T, attraverso la creazione di un network di collaborazione che unisca l’expertise delle diverse Istituzioni partecipanti. Il progetto è articolato su 6 differenti Work Packages (WP), ognuno con obiettivi ben definiti.
Sfide attuali e future
Per capire quale sarà il futuro delle CAR-T è necessario fissare la cronologia di vari eventi nel tempo. Di sicuro il punto di partenza è rappresentato dall’avvio dei primi trial clinici poco più di una decina di anni fa. Oggi sono già 6 le terapie a base di CAR-T presenti sul mercato europeo, 3 delle quali sono disponibili anche in Italia.
Di certo il campo di battaglia più atteso per le terapie a base di cellule CAR-T è quello dell’oncologia solida. In questo caso persistono delle problematiche che rendono complicata la messa a punto di modelli di CAR-T efficaci.
È necessario pensare a un approccio misto, preparando la strada alle CAR-T con altre forme di trattamento, come la chemioterapia o la radioterapia, che rendano più semplice l’ingresso delle cellule immunitarie potenziate. La combinazione con altri trattamenti potrebbe essere la chiave del successo delle CAR-T contro alcuni tumori solidi.
Inoltre, l’idea di ingegnerizzare le cellule per metterle nelle condizioni di aggredire i tumori si applica anche ad altre componenti del sistema immunitario.
Infine, un altro campo di espansione delle ricerche è quello delle CAR-T allogeniche (non più prodotte utilizzando le cellule prelevate dal paziente stesso). Si pensa a delle nuove CAR-T “pronte all’uso” che potrebbero essere utilizzate per un elevato numero di malati senza suscitare gravi reazioni di rigetto. Ciò permetterebbe di semplificare il percorso produttivo, abbassando i costi di produzione e facilitando anche l’ingresso sul mercato. Ma, soprattutto, permetterebbe di allargare in maniera consistente l’orizzonte terapeutico per moltissimi pazienti.
Il futuro delle terapie CAR-T (e di tutte le terapie avanzate) passa attraverso la ricerca di una sostenibilità economica e la costruzione di percorsi terapeutici ben strutturati.
Fonti: CAR-T: una terapia genica per i tumori, Alleanza contro il cancro
Seguici su Telegram