Un équipe di ricercatori, è riuscita ad individuare il ruolo chiave di un enzima modulatore della cromatina, chiamato EZH2, durante lo sviluppo del tumore aggressivo. Di conseguenza, sono riusciti a sviluppare anche un nuovo approccio terapeutico con un potente inibitore di piccole molecole di questo enzima.
La ricerca, condotta dai ricercatori della University of North Carolina a Chapel Hill e, dell’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, ha messo in evidenza come alcuni sottotipi di tumori del sangue, come le leucemie acute, si basano su molteplici meccanismi per sostenere la crescita di cellule tumorali aggressive. In particolare, questi meccanismi includono – appunto – quelli guidati da EZH2, che come detto è un enzima modulatore della cromatina, e cMyc; importante sottolineare che la stessa sia un fattore cancerogeno. I ricercatori dell’UNC dimostrano ora che questi due fattori possono associarsi direttamente tra loro, modulando i programmi di espressione genica specifici delle cellule tumorali.
Per sviluppare mezzi farmacologici per colpire sia EZH2 che cMyc, hanno collaborato con i biologi chimici della Icahn School of Medicine al Mount Sinai e hanno progettato una nuova piccola molecola, MS177, basata sulla tecnologia della proteolysis targeting chimera (PROTAC). MS177 mira sia a EZH2 che a cMyc e quindi inibisce la crescita del cancro.
Tumore Aggressivo: il futuro dietro l’MS177
I risultati di questa nuova indagine, sono stati pubblicati online su Nature Cell Biology. Il professore associato di Biochimica e Biofisica e Farmacologia Greg Wang,.PhD, presso la Scuola di Medicina della UNC e co-autore principale di questo articolo di ricerca sostiene quanto segue:
“EZH2 gioca un ruolo molto importante durante la progressione del cancro ed è un bersaglio noto adatto allo sviluppo di farmaci. Siamo stupiti dall’efficienza della piccola molecola PROTAC nel colpire simultaneamente EZH2 e cMyc nelle cellule tumorali”.
Hanno scoperto che EZH2 possiede due diversi modelli di legame sulla cromatina nelle cellule di leucemia acuta, suscitando due distinti programmi di regolazione genica. Da un lato, EZH2 forma un complesso proteico canonico chiamato PRC2, che porta alla repressione genica in un insieme di regioni genomiche; dall’altro, EZH2 interagisce con cMyc per attivare l’espressione genica in siti genomici distinti da quelli precedenti.
“Questo spiega perché gli attuali inibitori di piccole molecole di EZH2 non possono bloccare completamente EZH2. PROTAC affronta questa lacuna”, ha affermato Jun Wang, PhD, ricercatore post-dottorato alla UNC Lineberger e co-proprio autore del lavoro.
MS177 raggiunge un effetto sul target nelle cellule tumorali ed esibisce profondi effetti di uccisione del tumore, riferisce la ricerca.
“Rispetto agli inibitori enzimatici esistenti, MS177 ha maggiori probabilità di agire molto meglio per il trattamento dei pazienti con leucemie acute. Per quanto ne sappiamo, un agente per il doppio obiettivo. di EZH2 e cMyc non è stato sviluppato prima. cMyc è difficile da dosare“, ha detto Greg Wang.
“MS177 rappresenta quindi un candidato promettente per il trattamento di altri tumori che dipendono dalle suddette vie tumorali”.
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