Fibrosi cistica: nuove proteine determinanti

Ricercatori dell’Università di Toronto, hanno identificato centinaia di nuove proteine che potrebbero avere un ruolo nella fibrosi cistica. Inoltre,  potrebbero far luce sul perché alcuni pazienti rispondono meglio di altri alle attuali terapie.

Molte di queste proteine – che fanno parte di un gruppo di molecole trattabili chiamate proteine di membrana – interagiscono con la proteina CFTR, che quando manca o è difettosa porta all’accumulo di muco nei polmoni e in altri organi, ed è spesso fatale nella patologia in questione.

“Abbiamo identificato più di 400 proteine associate alla CFTR sana o mutante; e abbiamo dimostrato che alcune di esse potrebbero predire la variabilità vista nei sintomi e nelle risposte al trattamento dei pazienti”. Commenta Igor Stagljar, ricercatore principale dello studio. e professore del Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research alla U of T’s Temerty Faculty of Medicine.

“Con una visione più completa della rete di interazione della proteina CFTR, possiamo identificare nuovi obiettivi farmacologici; questi, dovrebbero consentire terapie più specifiche per il paziente“.  Continua a dichiarare Stagljar.

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La rivista Molecular Systems Biology ha pubblicato i risultati oggi (14 febbraio 2022) e li ha evidenziati sulla copertina del suo numero di febbraio.

Per aiutare a identificare le interazioni tra proteine e proteine che coinvolgono CFTR,. i ricercatori hanno sviluppato una nuova tecnologia basata su una piattaforma che hanno progettato nel 2014. L’approccio è una versione ad alto rendimento del loro sistema Mammalian Membrane Two-Hybrid,. e permette lo screening di molte più proteine di membrana che si associano con una specifica proteina.

“Il progetto precedente era basato sulla matrice, e potevamo schermare circa 200 proteine alla volta“; ha aggiunto Stagljar, che è anche professore di biochimica e genetica molecolare alla U of T. “Con questa nuova tecnologia, abbiamo introdotto diversi cambiamenti che ci permettono di schermare. migliaia di bersagli proteici contemporaneamente, in modo condiviso”.

Fibrosi cistica: i ricercatori trovano centinaia di nuove proteine che possono influenzarla

Stagljar e il suo laboratorio hanno usato la tecnologia per trovare diverse proteine trascurate, comprese molte proteine di membrana che possono avere un ruolo nella funzione CFTR e nella fibrosi cistica. Le proteine di membrana rappresentano circa un terzo di tutte le proteine nelle cellule e circa il 65% di tutti gli obiettivi della terapia farmacologica.

Un candidato particolarmente promettente che il team ha trovato è la proteina Fibrinogen-like 2, che si pensa abbia un ruolo nell’epatite, nelle malattie del fegato e nella funzione immunitaria. La sottoregolazione di questa proteina, ha dimostrato – secondo le teorie del team – c porta ad un aumento dell’espressione di CFTR negli organoidi – modelli 3D in vitro che mostrano come le cellule interagiscono in un organo, in questo caso con i tessuti intestinali derivati dai pazienti.

“Pensiamo che la proteina Fibrinogen-like 2 sia un prezioso bersaglio farmacologico per la fibrosi cistica, e ora stiamo lavorando con i nostri collaboratori per convalidare altre proteine che sono emerse in questo studio e negli studi di associazione sul genoma”, ribadisce Stagljar.

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La fibrosi cistica colpisce oltre 90.000 persone in tutto il mondo. La malattia può sorgere quando i bambini ereditano due geni CFTR mutati, uno da ciascun genitore, con conseguenti proteine CFTR difettose sulla superficie delle cellule nei polmoni e altri organi.

Circa 2.000 mutazioni note del gene CFTR possono causare la malattia, e i trattamenti farmacologici sono spesso personalizzati in base al profilo genetico di ogni paziente. Alcuni di questi trattamenti hanno mostrato un notevole successo nell’ultimo decennio, ripristinando la funzione della proteina CFTR. Ma la risposta al trattamento può variare ampiamente, anche tra i pazienti che condividono la stessa mutazione.

Stagljar ha riferito che mentre i ricercatori hanno a lungo sospettato che queste variazioni nella risposta al trattamento dipendano da modificatori genetici secondari e fattori ambientali, lo studio attuale suggerisce fortemente che, tra questi fattori, ci sono le proteine che si associano fisicamente alla CFTR.

“Questo studio rappresenta una svolta nella proteomica e nella fibrosi cistica, ma sarebbe stato impossibile senza i nostri numerosi collaboratori. Abbiamo sviluppato la tecnologia, ma non siamo esperti in fibrosi cistica, fisiologia e altri campi, quindi abbiamo collaborato con i migliori e loro l’hanno fatto accadere – è così che funziona la scienza oggi”. Così conclude la sua dichiarazione Igor Stagljar.