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Scienziati del MIT scoprono nel muco molecole in grado di combattere le infezioni fungine.
La capacità di sfruttare la forza delle molecole di zucchero presenti nel muco potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare nuovi farmaci antimicotici. La Candida albicans è un lievito che spesso vive nel tratto digestivo e nella bocca dell’uomo, oltre che negli organi urinari e riproduttivi. Normalmente non causa malattie nel suo “ospite”, ma in determinate condizioni può trasformarsi in una versione dannosa. La maggior parte delle infezioni da Candida non è letale, ma l’infezione sistemica da Candida, che colpisce il sangue, il cuore e altre parti del corpo, può essere pericolosa per la vita.
Infezioni fungine, lo studio nel dettaglio
I ricercatori del MIT hanno recentemente identificato alcuni componenti del muco che possono interagire con la Candida albicans e impedirle di causare infezioni. Queste molecole, note come glicani, costituiscono una parte significativa delle mucine, i polimeri gelificanti che costituiscono il muco.
“Le mucine contengono un’ampia varietà di glicani diversi, che sono molecole di zucchero complesse. Un numero crescente di ricerche suggerisce che i glicani possono essere specializzati per aiutare a domare specifici agenti patogeni,. non solo la Candida albicans ma anche altri agenti patogeni come la Pseudomonas aeruginosa. e lo Staphylococcus aureus”; afferma Katharina Ribbeck, Andrew and Erna Viterbi Professoressa al MIT.
“Il quadro che sta emergendo è che il muco presenta un’ampia libreria di piccole molecole con molti inibitori della virulenza contro tutti i tipi di patogeni problematici,. pronti per essere scoperti e sfruttati”. Aggiunge Ribbeck, che ha guidato il gruppo di ricerca.
Sfruttare queste mucine potrebbe aiutare i ricercatori a progettare nuovi farmaci antimicotici. o a rendere i funghi che causano la malattia più sensibili ai farmaci esistenti. Attualmente esistono pochi farmaci di questo tipo e alcuni tipi di funghi patogeni hanno sviluppato una resistenza ad essi.
Tra i membri chiave del team di ricerca figurano anche Rachel Hevey, ricercatrice associata presso l’Università di Basilea; Micheal Tiemeyer, professore di biochimica e biologia molecolare presso l’Università della Georgia; Richard Cummings, professore di chirurgia presso la Harvard Medical School; Clarissa Nobile, professoressa associata di biologia molecolare e cellulare presso l’Università della California a Merced; e Daniel Wozniak, professore di infezioni e immunità microbica e di microbiologia presso l’Ohio State University.
La studentessa del MIT Julie Takagi è l’autrice principale del lavoro, pubblicato il 6 giugno 2022 sulla rivista Nature Chemical Biology
Negli ultimi dieci anni, Ribbeck e altri hanno scoperto che il muco, lungi dall’essere un prodotto di scarto inerte,. svolge un ruolo attivo nel tenere sotto controllo i microbi potenzialmente dannosi. All’interno del muco che riveste gran parte del corpo, si trovano comunità densamente popolate di microbi diversi, molti benefici ma alcuni dannosi.
La Candida albicans è tra i microbi che possono essere dannosi se non vengono tenuti sotto controllo,. causando infezioni della bocca e della gola note come mughetto, o infezioni vaginali da lievito. Queste infezioni possono essere risolte con farmaci antimicotici,. ma le infezioni invasive da Candida albicans nel flusso sanguigno o negli organi interni,. che possono verificarsi in persone con un sistema immunitario indebolito, hanno un tasso di mortalità fino al 40%.
Il precedente lavoro di Ribbeck ha dimostrato che le mucine possono impedire alle cellule di. Candida albicans di passare dalla forma sferica di lievito ai filamenti multicellulari chiamati ife,. che sono la versione nociva del microbo. Le ife possono secernere tossine che danneggiano il sistema immunitario. e il tessuto sottostante e sono inoltre essenziali per la formazione del biofilm, che è un segno distintivo dell’infezione.
“La maggior parte delle infezioni da Candida deriva da biofilm patogeni, .che sono intrinsecamente resistenti al sistema immunitario dell’ospite e alle terapie antimicotiche, ponendo sfide cliniche significative per il trattamento”. Sostiene Takagi.
Nel muco, le cellule di lievito continuano a crescere e prosperare, ma non diventano patogene
“Questi agenti patogeni non sembrano causare danni negli individui sani”; continua Ribbeck. “C’è qualcosa nel muco che si è evoluto nel corso di milioni di anni e che sembra tenere sotto controllo gli agenti patogeni”.
Le mucine sono costituite da centinaia di glicani attaccati a una lunga spina dorsale proteica per formare una struttura simile a un pennacchio. In questo studio, Ribbeck e i suoi studenti volevano esplorare se i glicani potessero disarmare la Candida albicans da soli, .staccati dalla spina dorsale della mucina, o se fosse necessaria l’intera molecola di mucina.
Dopo aver separato i glicani dalla spina dorsale, i ricercatori li hanno esposti alla Candida albicans .e hanno scoperto che queste collezioni di glicani potevano impedire alla Candida unicellulare di formare filamenti. Possono anche sopprimere l’adesione e la formazione di biofilm e alterare le dinamiche di interazione della Candida albicans con altri microbi. Questo era vero per i glicani delle mucine provenienti dalla saliva umana e dal muco gastrico e intestinale degli animali.
È molto difficile isolare singoli glicani da queste collezioni,. quindi i ricercatori del gruppo di Hevey dell’Università di Basilea hanno sintetizzato sei diversi glicani che sono più abbondanti sulle superfici delle mucose. e li hanno usati per verificare se singoli glicani siano in grado di disarmare la Candida albicans.
Infezioni fungine, studi
“I singoli glicani sono quasi impossibili da isolare da campioni di muco con le tecnologie attuali”, spiega Hevey. “L’unico modo per studiare le caratteristiche dei singoli glicani è sintetizzarli, il che comporta procedure chimiche estremamente complicate e lunghe”. Lei e i suoi colleghi sono tra i pochi gruppi di ricerca in tutto il mondo che stanno sviluppando metodi per sintetizzare queste molecole complesse.
I test condotti nel laboratorio di Ribbeck hanno rilevato che ognuno di questi glicani mostrava almeno una certa capacità di fermare la filamentazione da solo,. e alcuni erano potenti quanto le raccolte di più glicani che i ricercatori avevano testato in precedenza.
Un’analisi dell’espressione genica di Candida ha identificato più di 500 geni che sono up–regulation o down–regulation (vedi) in seguito a interazioni con i glicani. Tra questi non vi sono solo geni coinvolti nella formazione di filamenti e biofilm,. ma anche in altri ruoli, come la sintesi di aminoacidi e altre funzioni metaboliche. Molti di questi geni sembrano essere controllati da un fattore di trascrizione chiamato NRG1, un regolatore principale che viene attivato dai glicani.
“I glicani sembrano davvero attingere alle vie fisiologiche e ricablare i microbi”, .rileva Ribbeck. “Si tratta di un enorme arsenale di molecole che promuovono la compatibilità con l’ospite”.
“Le analisi effettuate in questo studio hanno anche permesso ai ricercatori di collegare specifici campioni di mucina alle strutture glicaniche presenti al loro interno,. il che dovrebbe consentire di esplorare ulteriormente la correlazione tra queste strutture e il comportamento dei microbi”; commenta Tiemeyer.
“Utilizzando metodi glicomici all’avanguardia,. abbiamo iniziato a definire in modo esaustivo la ricchezza della diversità dei glicani delle mucine. e ad annotare tale diversità in motivi che hanno implicazioni funzionali sia per l’ospite che per il microbo”. Conclude Tiemeyer.
Una biblioteca di molecole
Questo studio, unito al precedente lavoro di Ribbeck su Pseudomonas aeruginosa e agli studi in corso su Staphylococcus aureus e Vibrio cholerae,. suggerisce che i diversi glicani sono specializzati per disattivare i diversi tipi di microbi.
L’autrice spera che, sfruttando questa varietà di glicani, i ricercatori saranno in grado di sviluppare nuovi trattamenti mirati a diverse malattie infettive. Ad esempio, i glicani potrebbero essere utilizzati per arrestare un’infezione da Candida.o per sensibilizzarla ai farmaci antimicotici esistenti, rompendo i filamenti che si formano allo stato patogeno.
“I glicani da soli possono potenzialmente invertire un’infezione e convertire la Candida in uno stato di crescita meno dannoso per l’organismo”, precisa Ribbeck. “Potrebbero anche sensibilizzare i microbi agli antimicotici, perché li individualizzano, rendendoli così più gestibili dalle cellule immunitarie”.
Ribbeck sta ora lavorando con collaboratori specializzati nella somministrazione di farmaci per trovare il modo di distribuire i glicani mucinici .all’interno del corpo o su superfici come la pelle. La ricercatrice ha inoltre in corso diversi studi per capire come i glicani agiscano su una serie di microbi diversi.
“Ci stiamo muovendo tra diversi agenti patogeni, imparando a sfruttare questo incredibile insieme di molecole regolatrici naturali”, osserva l’esperta.
“Sono davvero entusiasta di questo nuovo lavoro perché penso che abbia importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove terapie antimicrobiche in futuro”, afferma Nobile. “Se riuscissimo a capire come veicolare o aumentare terapeuticamente questi glicani mucinici protettivi nello strato mucosale umano,. potremmo potenzialmente prevenire e trattare le infezioni nell’uomo mantenendo i microrganismi nella loro forma abituale”. Infezioni fungine
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